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白细胞减少和粒细胞缺乏症

白细胞减少(1eukopenia)指外周血白细胞绝对计数持续低于4.0×109/L。外周血中性粒细胞绝对计数，在成人低于2.0×109/L时，在儿童≥10岁低于1.8×109/L或<10岁低于1.5×109/L时，称为中性粒细胞减少(neutropenia);严重者低于0.5×109/L时，称为粒细胞缺乏症(agranulocytosis)。

【病因和发病机制】

从中性粒细胞发生的过程看，在骨髓中可为干细胞池(多能造血干细胞→粒系定向祖细胞)、分裂池(原始粒细胞→中幼粒细胞)、贮存池(晚幼粒细胞→成熟粒细胞)。成熟的中性粒细胞多贮存于骨髓，是血液中的8～10倍，可随时释放人血。中性粒细胞至血液后，一半附于小血管壁，称为边缘池;另一半在血液循环中，称为循环池。结合中性粒细胞的细胞动力学，根据病因和发病机制可大致分为三类：中性粒细胞生成缺陷，破坏或消耗过多，分布异常。

(一)中性粒细胞生成缺陷

1.生成减少

(1)细胞毒性药物、化学毒物、电离辐射是引起中性粒细胞减少的最常见原因，可直接作用于干细胞池和分裂池，破坏、损伤或抑制造血干/祖细胞及早期分裂细胞。某些药物可干扰蛋白质合成或细胞复制，作用呈剂量依赖性，另一些药物的作用与剂量无关，可能是由于过敏或免疫因素引起。可导致中性粒细胞减少的药物见表6-7-1。

(2)影响造血干细胞的疾病如再生障碍性贫血，骨髓造血组织被白血病、骨髓瘤及转移瘤细胞浸润等，由于中性粒细胞生成障碍而引起减少。某些先天性中性粒细胞减少症患者，如周期性中性粒细胞减少症的发病机制可能是由于造血干细胞缺陷而导致中性粒细胞生成减少。

(3)异常免疫和感染致中性粒细胞减少是通过综合性机制起作用的，异常免疫因素(如抗造血前体细胞自身抗体)及感染时产生的负性造血调控因子的作用是其中重要的机制。

2.成熟障碍 维生素B12叶酸缺乏或代谢障碍，急性白血病，骨髓增生异常综合征等由于粒细胞分化成熟障碍，造血细胞阻滞于干细胞池或分裂池，且可以在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，出现无效造血。

(二)中性粒细胞破坏或消耗过多

1.免疫性因素 中性粒细胞与抗粒细胞抗体或抗原抗体复合物结合而被免疫细胞或免疫器官破坏，见于自身免疫性粒细胞减少、各种自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、Felty综合征)及同种免疫性新生儿中性粒细胞减少。某些非细胞毒药物或病原微生物(如肝炎病毒)进入机体形成的半抗原能与粒细胞的蛋白质结合为全抗原，从而诱发产生针对该抗原的抗体使粒细胞被破坏。

2.非免疫性因素 病毒感染或败血症时，中性粒细胞在血液或炎症部位消耗增多;脾肿大导致脾功能亢进，中性粒细胞在脾内滞留、破坏增多。

(三)中性粒细胞分布异常

1.中性粒细胞转移至边缘池导致循环池的粒细胞相对减少，但粒细胞总数并不减少，故多称为假性粒细胞减少。可见于异体蛋白反应、内毒素血症。

2.粒细胞滞留循环池其他部位，如血液透析开始后2～15分钟滞留于肺血管内;脾肿大，滞留于脾脏。

【临床表现】

根据中性粒细胞减少的程度可分为轻度≥1.0×109/L、中度(0.5～1.0)×109/L和重度<0.5×109/L，重度减少者即为粒细胞缺乏症。轻度减少的患者临床上不出现特殊症状，多表现为原发病症状。中度和重度减少者易发生感染和出现疲乏、无力、头晕、食欲减退等非特异性症状。常见的感染部位是呼吸道、消化道及泌尿生殖道，.可出现高热、黏膜坏死性溃疡及严重的败血症、脓毒血症或感染性休克。粒细胞严重缺乏时，感染部位不能形成有效的炎症反应，常无脓液，X线检查可无炎症浸润阴影;脓肿穿刺可无脓液。

【实验室检查】

血常规检查发现有白细胞减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞百分比相对增加。骨髓涂片因粒细胞减少原因不同，骨髓象各异。

【特殊检查】

肾上腺素试验：肾上腺素促使边缘池中性粒细胞进入循环池。从而鉴别假性粒细胞减少。中性粒细胞特异性抗体测定：包括白细胞聚集反应、免疫荧光粒细胞抗体测定法，以判断是否存在抗粒细胞自身抗体。

【诊断和鉴别诊断】

根据血常规检查的结果即可作出白细胞减少、中性粒细胞减少或粒细胞缺乏症的诊断。为排除检查方法上的误差，必要时要反复检查。

要仔细鉴别白细胞减少和中性粒细胞减少的病因。有感染史，随访血常规检查数周后白细胞恢复正常，骨髓检查无特殊发现者要考虑感染引起的反应性白细胞减少。肾上腺素试验阳性者提示有粒细胞分布异常的假性粒细胞减少的可能。有家族史怀疑周期性中性粒细胞减少者，成人应每周检查血象2次，连续6～9周;儿童每周检查血象1次，连续4周。以明确中性粒细胞减少发生速度、持续时间和周期性。有药物、毒物或放射线的接触史或放化疗史者应考虑相关疾病诊断。有类风湿性关节炎及其他结缔组织疾病史，存在抗白细胞自身抗体者，可能是自身免疫性疾病在血液系统的临床表现。伴脾大，骨髓粒系增生者有脾功能亢进的可能。淋巴结、肝脾肿大，胸骨压痛者要注意外周血象和骨髓象有无白血病、转移瘤等细胞浸润。如伴有红细胞和血小板减少，应考虑各种全血细胞减少疾病可能，如巨幼细胞贫血，再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征等。

【治疗】

(一)病因治疗

对可疑的药物或其他致病因素，应立即停止接触。继发性减少者应积极治疗原发病，急性白血病、自身免疫性疾病、感染等经过治疗病情缓解或控制后，粒细胞可以恢复正常。脾功能亢进者可考虑脾切除。

(二)防治感染

轻度减少者不需特别的预防措施。中度减少者感染率增加，应减少出入公共场所，并注意保持皮肤和口腔卫生，去除慢性感染病灶。粒细胞缺乏者应急诊收入院治疗，采取无菌隔离措施，防止交叉感染。感染者应行血、尿、痰及感染病灶分泌物的细菌培养和药敏试验及影像学检查，以明确感染类型和部位。在致病菌尚未明确之前，可经验性应用覆盖革兰阴性菌和革兰阳性菌的广谱抗生素治疗，待病原和药敏结果出来后再调整用药。若3～5天无效，可加用抗真菌治疗。病毒感染可加用抗病毒药物。静脉用免疫球蛋白有助于重症感染的治疗。

(三)重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)

治疗粒缺患者疗效明确，可缩短粒缺的病理，促进中性粒细胞增生和释放，并增强其吞噬杀菌及趋化功能。常用剂量为2～10ug/(kg·d)，常见的副作用有发热、肌肉骨骼酸痛、皮疹等。

碳酸锂有刺激骨髓生成粒细胞的作用，常用量0.6～0.9g/d，副作用为轻度胃灼热感、恶心乏力等，肾脏疾患者慎用。

(四)免疫抑制剂

自身免疫性粒细胞减少和免疫介导机制所致的粒细胞缺乏可用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。其他原因引起的粒细胞减少，则不宜采用。

【预防】

放射线及苯等化学毒物接触者和使用易引起粒细胞减少的药物者，须定期检查血常规，以及时诊治。有药物过敏史或发生过用药后粒细胞减少者，应避免服用同类药物。

【预后】

与粒细胞减少的病因及程度、持续时间、进展情况、能否及时去除以及控制感染，恢复中性粒细胞数量的治疗措施有关。轻、中度者，若不进展则预后较好。粒细胞缺乏症者病死率较高。