抗感染药物

　　一、β-内酰胺类抗生素

　　(一)β-内酰胺类抗生素基本结构和分类

　　β-内酰胺类抗生素是指分子中含有一个β-内酰胺环的抗生素，是最大的一类抗生素。按化学结构可分为以下几类：

　　1.β-内酰胺类抗生素的结构特点

　　(1)都具有一个四元的β-内酰胺环。青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。

　　(2)除单环β-内酰胺外，与N相邻的碳原子(2位)连有一个羧基。

　　(3)青霉素类、头孢菌素类、头霉素类和单环β-内酰胺类的β-内酰胺环N原子的3位都有一个酰胺侧链。

　　(4)β-内酰胺环具有一个平面结构，但两个稠合环不共平面

　　(5)青霉素类有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S、5R、6R的具有活性，这是全合成十分困难的原因之一。

　　头孢菌素类有4个旋光异构体，绝对构型是6R、7R。

　　2.分类

　　青霉素类

　　头孢菌素类

　　碳青霉烯类

　　单环β-内酰胺类

　　β-内酰胺酶抑制剂

　　(二)天然青霉素和半合成青霉素

　　1.天然青霉素的化学性质、稳定性及特点

　　天然青霉素是从青霉素培养液中提炼得到，其中青霉素G抗菌作用强，用于各种球菌和革兰阳性菌感染的治疗，但也存在较大缺点，主要是化学性质不稳定。

　　β-内酰胺环是这类化合物结构中最不稳定的部分，在酸、碱或β-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排反应，使β-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。

　　天然青霉素存在如下特点：

　　(1)不耐酸和碱：胃酸的酸很强，可以导致酰胺侧链的水解和β-内酰胺环开环而使青霉素失活。所以青霉素G不能口服，需肌内注射。

　　青霉素G钠或钾的水溶液显碱性，室温条件下很快被破坏，因此青霉素G钠或钾不能以水针剂供药用，必须制成粉针，用时现配。

　　(2)不耐酶：青霉素使用一段时间后，抗菌作用下降。主要原因是金黄色葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫β-内酰胺酶的物质，这种酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。

　　(3)抗菌谱窄：青霉素G只对革兰阳性菌及少数革兰阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。

　　2.半合成青霉素的类型及结构特点

　　(1)耐酸青霉素：天然青霉素V，具有耐酸性质，不易被胃酸破坏，可以口服。

　　(2)耐酶青霉素：苯唑西林是第一个耐酸耐酶青霉素，口服、注射均可。

　　(3)广谱青霉素：氨苄西林是临床上第一个使用的广谱口服抗生素。

　　(三)头孢菌素类

　　1.结构特点

　　头孢菌素的基本结构是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，是抗菌活性的基本母核，由β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合而成。

　　头孢菌素是四元-六元环稠合系统，β-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定。

　　2.半合成头孢菌素的构效关系

　　从头孢菌素的结构出发，可进行结构改造的位置有四处：

　　Ⅰ7位酰基侧链的取代基是抗菌谱的决定基团，可扩大抗菌谱，并提高活性。

　　Ⅱ7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺的稳定性。

　　Ⅲ环中的S原子可影响抗菌效力，提高活性。

　　Ⅳ3位取代基既能提高活性，又能影响药物代谢动力学性质。

　　3.四代头孢菌素类

　　第一代的代表药物是头孢氨苄和头孢拉定;

　　第二代为头孢呋辛;

　　第三代为头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮;

　　第四代为头孢吡肟。

　　4.重点药物

　　青霉素G钠

　　本品为白色结晶性粉末，有吸潮性，极易溶于水。

　　青霉素G又称苄青霉素，是第一个用于临床的抗生素;

　　本品在酸、碱条件下均不稳定，因此不能口服，须制成粉针剂，临用时现配。

　　青霉素G临床上主要用于治疗革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌等所引起的全身感染或严重的局部感染。

　　但是青霉素及β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些患者易引起过敏反应，严重时会导致死亡。在临床应用中需严格按要求，进行皮试后再使用。

　　青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。

　　废草溶了好，葡萄勾上找;

　　风吹碳没着，白天热不了;

　　苯唑西林钠

　　又名苯唑青霉素钠。

　　本品主要用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染。可以口服，抗菌谱类似青霉素，毒性低。

　　侧链含有苯甲异噁唑环青霉素的发现，被认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，而且耐酸，抗菌作用也比较强。

　　阿莫西林

　　又名羟氨苄青霉素。

　　临床用其右旋体，其构型为R-构型。

　　临床上主要用于治疗敏感菌所致泌尿系统、呼吸系统和胆道等感染，口服吸收较好。

　　头孢哌酮

　　本品是第三代广谱抗生素，对β-内酰胺酶稳定。用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路和肝胆系统感染。

　　头孢曲松

　　本品为第三代头孢菌素类抗生素。

　　临床用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。

　　单剂可治疗单纯性淋病。

　　头孢噻肟钠

　　头孢噻肟属于第三代头孢菌素。

　　在其7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基，而在其β位是2-氨基噻唑基团。这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。

　　用于治疗敏感菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。

　　(四)碳青霉烯类

　　亚胺培南

　　碳青霉烯类与青霉素类结构的差别是在噻唑环上以碳原子取代了硫原子，并在2位和3位之间有一不饱和键。

　　它不仅是β-内酰胺酶抑制剂，而且还具有广谱抗菌活性，主要缺点是化学性质不稳定，水溶液的稳定性差，并且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。

　　(五)单环β-内酰胺类

　　氨曲南

　　氨曲南对需氧革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副作用少。

　　临床上用于治疗呼吸道感染、尿路感染、软组织感染和败血症等，疗效良好。

　　(六)β-内酰胺酶抑制剂

　　1.β-内酰胺酶抑制剂结构类型

　　氧青霉烷类的主要药物有克拉维酸;

　　青霉烷砜类的主要药物舒巴坦。

　　2.β-内酰胺酶抑制剂的复合物

　　目前常用的联合制剂有克拉维酸与青霉素类的复方制剂，如阿莫西林与克拉维酸组成的奥格门汀(安灭菌)，替卡西林与克拉维酸组成的泰门汀，都具有双重作用。

　　氨苄西林与舒巴坦钠(2：1)组成舒他西林，是临床上应用最为广泛的一种复合剂，常用于治疗铜绿假单胞菌和厌氧菌等的感染。

　　3.重点药物

　　克拉维酸

　　又名棒酸，本身抗菌活性弱，但有独特的抑制β-内酰胺酶的活性，是第一个β-内酰胺酶抑制剂。

　　它与β-内酰胺类抗生素联合使用起协同作用，可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效2～8倍。

　　舒巴坦

　　舒巴坦的抑制活性比克拉维酸稍差，但化学结构却稳定得多。它是一种广谱的酶抑制剂，口服吸收差，一般注射用药。

　　二、四环素类

　　四环素是一类口服广谱抗生素，是很多细菌感染的首选药。

　　(口诀：立刻指挥霍布打鼠兔)

　　四环素类具有菲烷基本结构骨架，由A、B、C和D四个环组成，在5、6、7位上有不同的取代基。

　　对天然四环素进行结构改造并对构效关系进行深入研究，发现6位的羟基极性大，影响药物在体内的吸收，而且易使四环素类发生脱水反应而失效。将6位羟基除去，得到长效四环素即多西环素。它是第一个一天服用一次的四环素类药物，并能产生持久的血药浓度。

　　四环素

　　多西环素

　　四环素类分子存在C10酚羟基和C12烯醇基，可与金属离子螯合，形成有色络合物。如与钙离子、铝离子形成黄色络合物，与铁离子形成红色络合物。

　　服用四环素类药物后可以与牙上的钙形成黄色钙络合物，引起牙齿持久着色，被称为“四环素牙”，这是一种常见的副作用，因此儿童不宜服用四环素类抗生素。

　　三、氨基糖苷类

　　1.结构特点

　　氨基糖苷类抗生素是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环醇形成的苷。水溶性较大，胃肠道不易吸收，一般需注射给药。

　　氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，是临床上使用较多的一类抗生素。

　　2.分类

　　按作用可分为四类：

　　(1)抗结核作用的药物，有硫酸链霉素和卡那霉素A;

　　(2)抗铜绿假单胞菌活性的药物，有庆大霉素、妥布霉素、西索米星和半合成品阿米卡星、地贝卡星和异帕米星;

　　(3)抗革兰阴性菌和阳性菌的药物，有核糖霉素和卡那霉素B;

　　(4)特定用途的药物，有新霉素B(局部用药)和巴龙霉素(肠道用药)。

　　四、大环内酯类

　　1.基本结构特征

　　有一个大环内酯为母体，通常为12～20元环。

　　多数药物为14元环和16元环两个系列。

　　14元环以红霉素及其衍生物为主，16元环主要有天然产物吉他霉素、螺旋霉素、麦迪霉素及其半合成酰化衍生物。

　　大环内酯类抗生素的不良反应是多种多样的，主要是使胃肠道菌群紊乱，对肝脏、心脏的损害，以及耳毒性反应。

　　2.稳定性

　　其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯环则易破裂。

　　3.重点药物

　　红霉素

　　本品为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌感染的首选药物。

　　罗红霉素

　　是红霉素9位的衍生物，对酸稳定，口服吸收迅速，具有较好的疗效，副作用小，多用于儿科。

　　克拉霉素

　　是红霉素6位羟基甲基化得到的衍生物。

　　体内活性明显高于红霉素，可耐酸，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体均有效，活性比红霉素高2～4倍。

　　阿奇霉素

　　第一个环内含氮的15元大环内酯抗生素，由于具有更强的碱性，对许多革兰阴性菌具有较强活性，组织浓度高，半衰期长。由于具有较好的药代动力学性质，可用于治疗各种病原微生物所致的感染，特别是性传染疾病如淋球菌等的感染。

　　五、喹诺酮类抗菌药

　　1.喹诺酮类抗菌药的特点

　　第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸和吡咯酸，仅对大多数革兰阴性菌有抗菌作用，与其他抗生素之间无交叉耐药作用。

　　第二代喹诺酮类的代表药物有西诺沙星和吡哌酸，虽然它们只对革兰阳性菌有作用，但却较第一代喹诺酮类药物有明显的优点。

　　第三代喹诺酮类的代表药物有诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。这类药物抗菌谱更广，不仅对革兰阴性菌有较强的抑菌作用，而且对革兰阳性菌也显示出较强的活性。

　　第四代喹诺酮类代表药物有莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等，可称为超广谱抗感染药物。

　　2.喹诺酮类抗菌药的作用机制

　　喹诺酮类抗菌药在细胞体外能够选择性地抑制DNA合成中起作用的两种酶：拓扑异构酶Ⅱ(又称为DNA促旋酶)和Ⅳ，从而干扰细胞DNA的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从而被抑制。

　　3.喹诺酮类抗菌药的构效关系

　　(1)吡啶酸酮的A环是抗菌作用必需的基本药效基因。其中3位-COOH和4位C=0为抗菌活性不可缺少的部分。

　　(2)B环可作较大改变，可以是骈合的苯环(X=CH，Y=CH)、吡啶环(X=N，Y=CH)和嘧啶环(X=N，Y=N)等。

　　(3)1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，此部分结构与抗菌强度相关。

　　(4)5位可以引入氨基，虽对活性影响不大，但可提高吸收能力或组织分布选择性。

　　(5)6位引入氟原子可使抗菌活性增大，增加对DNA促旋酶的亲和性，改善对细胞的通透性。

　　(6)7位引入五元或六元杂环，抗菌的活性均增加，但也增加了对中枢的作用。

　　(7)8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。

　　甲乙丙无酸酮氨氟杂

　　4.重点药物

　　诺氟沙星

　　又名氟哌酸。

　　本品极易与金属离子如钙、镁、铁和锌等形成螯合物，尤其对妇女、老人和儿童，可引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。

　　因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。

　　临床用于治疗敏感菌所致泌尿道、肠道、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。

　　环丙沙星

　　环丙氟哌酸

　　本品的化学性质同诺氟沙星。

　　本品对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、淋球菌、链球菌和金黄色葡萄球菌等所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤、软组织和耳鼻喉等部位感染有效，可口服。

　　左氧氟沙星

　　又名左旋氟嗪酸

　　左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋体的8～12倍，是外消旋体的2倍，其不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。

　　临床上主要用于治疗革兰阴性菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统和生殖系统感染。

　　六、抗结核病药

　　(一)抗生素类抗结核病药

　　抗结核抗生素主要有硫酸链霉素和利福霉素类等。

　　链霉素为氨基糖苷类抗生素。

　　利福霉素类药物主要有利福平和利福喷丁。

　　(二)合成抗结核病药

　　主要药物有对氨基水杨酸钠、异烟肼和乙胺丁醇。

　　异烟肼

　　本品酰肼结构不稳定，在酸或碱存在下，均可水解

　　游离肼的存在使毒性增加;微量金属离子的存在，可使异烟肼分解，故配制注射剂时，应避免与金属容器接触。

　　本品的肼基具有较强的还原性，可被多种弱氧化剂氧化。

　　常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，可减少结核杆菌耐药性的产生。

　　盐酸乙胺丁醇

　　本品含2个构型相同的手性碳原子，有3个旋光异构体。

　　本品主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌所引起的各型肺结核及肺外结核。

　　利福平

　　代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。

　　本品对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。

　　临床主要与其他抗结核药合用，治疗各种结核病以及麻风、非结核分枝杆菌等引起的感染。

　　七、磺胺类药物

　　磺胺类药物的基本结构为对氨基苯磺酰胺。

　　叶酸为细菌生长所必需的物质，也是体内主要的辅酶。

　　在二氢叶酸合成酶催化下，对氨基苯甲酸、谷氨酸及二氢蝶啶焦磷酸酯合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶还原为四氢叶酸，然后进一步合成叶酸辅酶F。该辅酶F为细菌DNA合成中所需核苷酸的合成提供一个碳单位。

　　1.磺胺类药物的构效关系

　　(1)芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

　　(2)苯环用其他环代替，或在苯环上引入其他基团，都将使抑菌作用降低或消失。

　　(3)磺酰氨基N-单取代化合物可使抑菌作用增强，而杂环取代时，抑菌作用均明显增加。N-双取代化合物一般均丧失活性。

　　(4)如果4位氨基上的取代基在

　　体内可分解为游离氨基，则仍有活性。

　　2.抗菌增效剂

　　甲氧苄啶(TMP)阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，抑制细菌的生长繁殖。

　　磺胺类药物和甲氧苄啶合用后，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，故甲氧苄啶又被称为磺胺增效剂。

　　3.重点药物

　　磺胺嘧啶

　　磺胺嘧啶的抗菌作用和疗效均较好，其优点为血药浓度较高，血清蛋白结合率低，易于渗入脑脊液，为治疗和预防流脑的首选药物。

　　磺胺甲噁唑

　　磺胺甲基异噁唑。

　　主要用于治疗尿路感染，外伤及软组织感染，呼吸道感染等。

　　本品与甲氧苄啶合用其作用增强，为目前应用较广的磺胺类药物，名称为百炎净。

　　甲氧苄啶

　　亦称甲氧苄胺嘧啶，又名TMP。

　　本品与磺胺药物合用，可使细菌的叶酸代谢被双重阻。

　　本品常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等;对伤寒、副伤寒的疗效不低于氨苄西林，用于耐药恶性疟疾的防治。

　　八、其他抗生素

　　1.氯霉素

　　氯霉素是由链霉菌产生，早期用于临床的一种广谱抗生素。

　　主要缺点是毒性大，抑制骨髓造血系统，可引起再生障碍性贫血，所以临床应用受到限制。

　　但迄今为止它在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药物之一，是其他抗生素所不能替代的。

　　氯霉素

　　氯霉素具有1，3-丙二醇结构;

　　含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中只有1R，2R-D(-)异构体有抗菌活性。

　　2.多肽类抗生素

　　主要有多黏菌素类和环孢菌素两类。

　　(1)多黏菌素类药物有多黏菌素A、B1、B2、E1和E2等。

　　多黏菌素是杀菌性抗生素，治疗铜绿假单胞菌效果较好，常用于治疗烧伤感染及全身感染。

　　(2)环孢菌素

　　是一种能有选择性进行免疫调控，抑制一些特定的免疫细胞亚群的新型免疫抑制剂。对肾、肝、心脏等器官和骨髓组织移植排斥有较好的抑制效果。

　　3.林可霉素

　　又称洁霉素，对革兰阳性菌效果好，组织渗透力强，因此适用于骨髓炎。

　　临床上用于治疗葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌引起的皮肤软组织感染和上下呼吸道感染等。

　　4.万古霉素

　　本品通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥速效杀菌作用。

　　主要为抑制细胞壁糖肽的合成，也可能改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制RNA的生物合成。

　　细菌对其不易产生耐药性，和其他抗生素之间不会发生交叉耐药性。

　　本品主要对革兰阳性菌有效。

　　临床主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽孢杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、肺炎链球菌、败血症、假膜性肠炎等。

　　九、抗真菌药

　　真菌感染性疾病按感染部位可分为浅表真菌感染(主要侵犯皮肤、毛发和指甲)及深部真菌感染(侵犯内脏器官引起炎症)。

　　酮康唑是第一个口服有效的咪唑类广谱抗真菌药物，对皮肤真菌及深部真菌感染均有效，存在严重的肝毒性。

　　伊曲康唑用三氮唑代替了咪唑环，有广谱抗真菌作用，体内、外抗真菌作用比酮康唑强5～100倍。

　　氟康唑为氟代三唑类抗真菌药，可以口服，抗真菌谱广，副作用小。

　　1.唑类抗真菌药物的构效关系

　　(1)分子中至少含有一个唑环(咪唑或三氮唑)。

　　(2)以唑环1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相连，芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环。

　　2.重点药物

　　氟康唑

　　本品对白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌和荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。

　　特比萘芬

　　本品是丙烯胺类药物，对于皮肤、毛发和指甲的致病性真菌有广泛的抗真菌活性。

　　临床主要用于治疗手癣、足癣、股癣、体癣、花斑癣及皮肤念珠菌病等。

　　十、抗病毒药

　　(一)核苷类和非核苷类抗病毒药物

　　1.核苷类　主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物。

　　代表药物有利巴韦林、齐多夫定和拉米夫定等。

　　2.非核苷类

　　包括三环胺类和开环核苷类。

　　(1)三环胺类有盐酸金刚烷胺等。

　　(2)开环核苷类有阿昔洛韦、更昔洛韦和法昔洛韦等。

　　3.重点药物

　　盐酸金刚烷胺

　　在临床上用于预防和治疗各种A型流感病毒感染，对亚洲A-2型流感病毒感染特别有效。

　　阿昔洛韦

　　阿昔洛韦是第一个上市的开环鸟苷类似物，为广谱抗病毒药，其作用机制独特。

　　主要用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎，也可用于治疗乙型肝炎。

　　利巴韦林

　　又名三氮唑核苷、病毒唑。

　　本品是核苷类广谱抗病毒药，对多种病毒如呼吸道合胞病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒等有抑制作用，也可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出现艾滋病的前期症状。

　　(二)抗艾滋病药

　　1.逆转录酶抑制剂

　　逆转录酶抑制剂主要分为核苷类和非核苷类。

　　核苷类主要有齐多夫定，它是美国FDA批准的第一个用于艾滋病及其相关症状治疗的药物。

　　非核苷类主要有奈韦拉平，它是专一性的HIV-Ⅰ反转录酶抑制剂，与核苷类抑制剂机制不同。

　　2.蛋白酶抑制剂

　　蛋白酶是HⅣ基因产生的一种非常特异的酶，属天冬酰蛋白酶。沙奎那韦是第一个批准上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。