磺脲类药物继发性失效的原因包括原发性和继发性：原发性失效是指大约10%的糖尿病患者，在开始使用磺脲类药物治疗后，血糖不能控制。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用，称为磺脲类药物原发性失效。继发性失效，大部分原因不明（LA-DA指人隐匿性免疫性糖尿病），推测β细胞功能逐渐丧失和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解，可能是重要原因。联合用药可以降低继发性失效的发生率，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用等。